肿瘤热疗与综合治疗理论基础研究进展
近年来众多的研究表明，肿瘤常规治疗手段手术、放疗、化疗常存在“肿瘤祛除后效应”和损害机体免疫功能等问题。肿瘤热疗这一古老而又新兴的治疗手段由于其具有别于其它常规治疗手段的机制，从而越来越显示了其在肿瘤治疗中的地位。本文综述了肿瘤热疗基础理论的一些研究进展，并探讨了肿瘤热疗临床应用中存在的问题。
肿瘤热疗是指用各种方法提高全身和/或肿瘤组织(局部)的温度，利用热作用及其继发效应来治疗恶性肿瘤。这是一个大家既熟悉又陌生的名词。熟悉它因为几千年来，在古代，古希腊、埃及、中国和日本都有使用热水浴治疗各种疾病的记载。众所周知，感染性疾病在发热后机体会产生免疫。直到在抗生素诞生，热疗一直是治疗各种感染性疾病的常用方法。奥地利医生Jauregg曾给一些病人接种疟疾患者的血液，造成其疟疾感染，诱发高热，用以治疗中枢神经系统的梅毒感染，后来此方法成为当时治疗中枢神经系统梅毒感染的标准疗法，挽救了不少患者的生命。Jauregg也因此而获得1927年度诺贝尔医学及生理学奖。上世纪初用Coley毒素注射使肿瘤患者发热对部分患者起了治疗作用。回顾医学史记载肿瘤自然消退的病例常发生于细菌感染高热之后。肿瘤热疗又是一个陌生的词汇，在众多教科书中很少见到它。但经历了默默无闻的百余年的发展，它已经走上舞台成为一门值得关注的肿瘤治疗方法。近年来热疗基础研究更新了许多概念，填补了一些空白，热疗与免疫、热疗与热休克蛋白（Hsp）等细胞素的产生、肿瘤特异性抗原等之间的关系正在不断被揭示。传统的肿瘤热疗只作为放化疗增敏剂的概念已被打破。
１．肿瘤治疗潜在的问题
１．１原发肿瘤手术切除后微转移瘤生长加速
早在1965年，Thomford等（1）首次对205例肺转移瘤切除，但可导致某些病情恶化。另外发现一些患者首次切除肺原发肿瘤后，转移瘤很快出现。Li(2)等证实，肿瘤可直接产生血管抑素，手术切除肿瘤后血液中的血管抑素迅速消失。原发肿瘤灶可抑制其转移灶的生长，这种抑制作用随者原发肿瘤灶的祛除而消失。原发肿瘤切除后，其转移肿瘤灶内的血管生成增加，肿瘤细胞生长指数提高，肿瘤细胞凋亡减少。Sckell等（3）应用PC-3前列腺癌细胞也证实原发肿瘤灶可抑制其远处转移灶的生长，而且这种抑制作用会随着原发肿瘤灶的增大而增强，手术祛除原发肿瘤后可使这种抑制作用逆转。
１．２原发肿瘤放疗后转移瘤生长加速
Camphausen（4）的实验已经证实，原发Lewis肺癌细胞（LLC-LM）能产生血管抑素,用放疗方法祛除小鼠局部Lewis肺癌，实验18天后处死小鼠，可观察到其休眠状态的肺转移瘤生长加速。应用纤维肉瘤细胞T241进行同样方法的试验也得到了同样的结论。同样的实验结论也被其他作者证实（5）。众多的研究发现包括鼻咽癌组织在内的多种肿瘤组织及血液中具有VEGF过度表达，有淋巴结转移者要高于无转移者且远处转移者要高于局部转移者，表明VEGF在肿瘤的淋巴和远处转移中起重要作用（6-9）。Gorski等发现放疗可增加肿瘤内的VEGFmRNA的水平（10）,提示这些血管生成促进因子可能在原发瘤对转移瘤的作用中发挥作用。
以上事实表明需要一种新的治疗方法来多方位控制这种“肿瘤祛除后效应”。近年来有关辅助化疗与手术、放疗的综合治疗，对控制微小转移和已存在的转移病变显示了一定的效果，但众所周知，恶性肿瘤即使在得到完全缓解的情况下，机体内仍有104个肿瘤细胞，另外，肿瘤化疗存在一定的毒副作用尤其是对免疫功能的损害，如何消灭这些残留的肿瘤细胞和重建机体的免疫功能从而有效阻断肿瘤的复发转移是目前肿瘤治疗的难题。近年来随着肿瘤热疗物理学、生物学等基础研究的不断深入。肿瘤热疗这一古老而又新兴的治疗手段由于其具有别于其它常规治疗手段的机制，越来越显示了其在肿瘤治疗中的地位。
２．肿瘤热疗基础理论研究的进展
２．１热疗增强肿瘤化疗的治疗效果
热疗时，扩张肿瘤内部的血管，加速血液循环，增加肿瘤组织内部化疗药的浓度;催化药物与癌细胞DNA的加和反应, 提高化疗疗效；还通过抑制DNA修复和多药耐药性P－糖蛋白的表达，来增加癌细胞对化疗药的敏感性、减少或逆转肿瘤耐药性的发生（11,12）。
２．２热疗与放疗具有增效和互补作用
处于S期（DNA合成期）的肿瘤细胞对放射治疗抗拒，不易被射线杀灭，而高温对S期细胞的杀灭作用特别明显，从而使热疗和放疗的疗效得到很好的相互补充。肿瘤中心部位的乏氧癌细胞对放疗往往不敏感。全身热疗扩张肿瘤内部血管，促进肿瘤血液循环,降低肿瘤组织乏氧细胞比率，因而可以增强放射治疗的疗效（12）这是大家皆知的。热疗还可以通过阻碍VEGF调节达到增强放疗疗效，这已在小鼠实验中得到证实。
２．３热疗的骨髓保护作用可减少放化疗毒性
热疗可以刺激外周血粒细胞集落刺激因子（G－CSF）和IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α升高；以及刺激骨髓内粒细胞－单核细胞集落刺激因子（GM－CSF）、IL－3增加。G－CSF、GM－CSF、IL-1β、IL－3、IL-6可以促进骨髓造血干胞的分化成熟，因而全身热疗可以对化疗或放疗引起的骨髓抑制具有保护作用（13）。
２．４热疗与免疫
热疗刺激免疫系统的功能。热疗时产生的热休克蛋白在细胞坏死时可被释放入血，此时机体免疫系统被全面激活以消除体内肿瘤细胞. 热休克蛋白本身不具有抗原性，但具有1）作为多肽和抗原多肽伴侣。2）通过抗原与抗原递呈细胞（APC）作用3）介导树突状细胞的成熟。如HSP70-多肽既具有特异的免疫原性。gp96-肽复合物免疫小鼠可激发CD8 T淋巴细胞反应。HSP-肽复合物在热疗中产生经MHC-I类分子及巨嗜细胞的加工能为CTL细胞识别而产生特异性免疫[14,15]。这些免疫反应包括：自然杀伤细胞、CD4和CD8细胞的激活，IL-12等细胞因子的释放等等，从而对体内同时存在的肿瘤细胞起到强烈的杀伤作用。同热疗本身既能增强T淋巴细胞、B淋巴细胞以及NK细胞的抗肿瘤活性从而增强机体免疫监视功能（16）。
瘤细胞进入血液循环系统后要面临机体内的各种淋巴细胞的免疫反应，NK细胞作为第一线的免疫反应细胞，不需激活即可发挥非特异性杀伤效应，迅速分泌IFN-γ、IFN-α、IL-2、GM-CSF等，通过这些细胞因子发挥抗肿瘤作用，其它T、B细胞也可通过激活体液和细胞免疫而产生抗肿瘤效应，所以血液中NK细胞的活性是决定肿瘤细胞发生血行转移的重要因素之一。实验证实，发热样的全身热疗（Fever-Like WBH，39.8±0.2℃）能使肿瘤组织内部内源性或外源性NK细胞的数量增加，诱发细胞凋亡[17].Wang[18]等研究了发热样的全身热疗对淋巴细胞免疫功能的影响。结果发现，对小鼠进行39.8±0.2℃/6小时的全身加温，可刺激T淋巴细胞蛋白激酶C（PKC）活性增加；促进淋巴细胞内部血影蛋白－细胞骨架的极化和尾足的形成，因而对淋巴细胞的功能具有活化和增强作用。
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