肿瘤的免疫治疗—疗法介绍

　　对肿瘤的免疫治疗即生物治疗或生物反应调节剂(BRM)的应用,是肿瘤治疗庞大的理想计划中的一部分.这些制剂可通过下述一种或几种机制起作用：
　　（１）通过增加效应细胞的数目或产生一种或几种可溶性介质(如细胞因子)来刺激机体(宿主)抗肿瘤的效应；
　　（２）降低机体(宿主)抑制性机制；
　　（３）改变肿瘤细胞使其增强免疫原性或通过免疫学处理使其易受损伤；　　（４）增强机体(宿主)对细胞毒或放射治疗的耐受性(如使用粒细胞-集落刺激因子或其他造血因子刺激骨髓功能).前三种机制被认为属于免疫治疗.已知的BRM可能具有免疫学和非免疫学效应即干扰素-α可增强肿瘤细胞上TAA的表达,并可增加NK细胞的活性.也可通过非免疫机制直接抑制肿瘤细胞增殖。


　　被动性细胞免疫治疗

　　将被激活的特异性效应细胞直接输入患者,但在体内这些细胞不被诱导或扩增,这种疗法称为被动性细胞免疫治疗.早期的研究是将病人淋巴细胞在体外经IL-2(T细胞生长因子)处理扩增后,重新输入病人体内,这些细胞称为淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK细胞).有时,这些细胞首先用一种淋巴细胞致裂原PHA处理,以扩增各种外周淋巴细胞.这种疗法是经肿瘤移植物免疫后在肿瘤患者之间相互交叉输注同种异基因淋巴细胞研究工作的延展.纯化的重组IL-2的大量制备增加了LAK细胞技术应用的可行性.该疗法在一些恶性黑色素瘤和肾癌病人见到客观疗效.

　　由于在输入LAK细胞后静注IL-2具有明显的毒性作用,因而该疗法仍在改进.一种方法是分离与扩增侵入体内肿瘤的淋巴细胞群即肿瘤浸润淋巴细胞(TIL).TIL的输入可减少IL-2的用量,然而仍具有相当的或更强的抗肿瘤作用.

　　另一方法是同时使用干扰素,干扰素可增强肿瘤细胞表面MHC抗原和TAA的表达,从而增强输入的效应细胞对肿瘤细胞的杀伤,然而缓解者并不常见.

　　
　　被动性体液免疫治疗

　　运用抗肿瘤抗体作为一种被动免疫治疗(与主动刺激宿主免疫系统相反)方法,至少已经有100年历史.由于杂交瘤技术可在体外检测和能制备大量特异性抗多种多样动物和人类肿瘤的单克隆抗体,从而增加了本项技术进入人类免疫治疗的可能性.

　　抗淋巴细胞血清已应用于慢性淋巴细胞白血病和T与B细胞淋巴瘤,可暂时减少淋巴细胞数量或淋巴结的大小.有些研究指出应用抗与恶性黑色素瘤和淋巴瘤相关的各种抗原的鼠类单抗有显著效应.目前使用"人类的单克隆抗体"以避免病人对鼠免疫球蛋白的免疫反应.

　　另一种方法是将抗肿瘤单抗与毒素(如蓖麻蛋白,白喉毒素)或与同位素连接,使单克隆抗体把这些毒素专一地带至肿瘤细胞.目前有一种运用细胞与体液机制的新方法,制备一种双特异性抗体,即一种与肿瘤细胞起反应的抗体,连接第二种与细胞毒效应细胞起反应的抗体,激发细胞毒细胞更特异地杀伤肿瘤细胞.


　　主动特异性免疫治疗

　　在负荷肿瘤的宿主,设计出能诱导治疗性细胞免疫的方法比被动免疫治疗方法更具有前途.要诱导一个不发生效应的宿主的免疫性,首先需要一种特殊操作去提呈肿瘤抗原给宿主效应细胞.可使用完整的肿瘤细胞,明确的肿瘤抗原或一般的免疫刺激剂.

　　自体肿瘤细胞(取自患者(宿主))经过照射及神经氨酸酶处理,连接半抗原或者与体外长期培养的细胞株杂交,这已在肾癌,恶性黑色素瘤和其他一些恶性肿瘤病人中应用.晚近,运用遗传上修正的肿瘤细胞产生免疫刺激因子(包括细胞因子GM-CSF或IL-2；共刺激分子如B7-1和同种异基因MHCⅠ类分子)的方法,在动物实验已取得成功而临床试验正在评估.

　　同种肿瘤细胞(细胞来源于其他病人)已用于急性淋巴细胞白血病和急性非淋巴细胞白血病.将照射过的同种异体肿瘤细胞与BCG或其他佐剂(见下文)注入经强烈化疗和放疗诱导缓解的患者.有些研究组(不是多数)已报道可使病人缓解期延长或再诱导缓解率提高.

　　肿瘤抗原明确的基础疫苗是最有希望的肿瘤免疫疗法.使用明确的抗原的优点是免疫方法的效应可被评估,这因为一个明确的终末点已可应用(即特异性肽的效应是可检测的).大量的肿瘤抗原已明确地被识别,并作为肿瘤患者增长的特异性T细胞的攻击目标.这些抗原包括具有正常序列,但在肿瘤不适当地表达的抗原和在肿瘤发生期间突变基因(癌基因)所产生的抗原.B细胞淋巴瘤有一独特型抗原,该抗原由克隆性表达的免疫球蛋白序列(独特型)的可变区所产生,这对肿瘤细胞是独特的,但在病人中是多变的.

　　对特异性,十分明确的抗原的细胞免疫性(涉及细胞毒性T细胞),在体外可使用在佐剂中短的合成肽或结合自体抗原提呈细胞进行诱导(抗原增强).这些抗原复合物和抗原提呈细胞,再经静脉输入,刺激患者T细胞对复合的肽抗原起反应.早期临床试验结果表明有显著疗效.使用B细胞淋巴瘤细胞表达的常规合成的独特型序列的免疫方法也显示出显著的有效率.

　　运用表达如CEA一样的肿瘤相关抗原的重组病毒(如腺病毒,牛痘病毒)亦可诱导抗原特异性免疫.这些病毒衍生的抗原,正用于检测抗肿瘤的效应.


　　非特异免疫治疗

　　干扰素(IFN)经白细胞(IFN-α和IFN-γ)或纤维母细胞(IFN-β)或用基因重组技术在细菌中合成的干扰素(IFN)是一种糖蛋白,其具有抗肿瘤和抗病毒活性,这种活性部分来源于免疫学介导的机制.由于剂量的不同,IFN可能增强或减弱体液和细胞免疫功能,并可影响巨噬细胞和天然杀伤(NK)细胞活性.IFN也可抑制各种细胞的分裂和某些合成过程.临床应用已表明在毛细胞白血病,慢性粒细胞白血病和艾滋病相关的卡波西肉瘤病人中干扰素具有抗肿瘤活性.在非霍奇金淋巴瘤,多发性骨髓瘤和卵巢癌中也见到一些轻度疗效.IFN有一定的毒性反应,患者可出现发热,不适,白细胞减少,脱发和肌肉痛.

　　细菌佐剂(如减毒BCG),BCG提取物(如酒精提取残基),或短小棒状杆菌灭活的上清液,均曾作过随机试验.使用这些细菌佐剂在治疗各种肿瘤病人时可加入或不加入肿瘤抗原.通常是单独与强烈化疗或放射治疗联合应用.BCG直接注射入黑色素瘤结节中几乎总会引起注射部位结节的消退,偶然也可引起远处非注射部位结节的消退.对膀胱上皮肿瘤病人的BCG腔内滴注可使无病期延长,可能是免疫机制所造成的.某些研究提示MER有助于急性粒细胞白血病患者延长药物诱导的缓解期,BCG加联合化疗可以延长卵巢癌病人的存活期,对非霍奇金淋巴瘤也可能有效.但大多研究则表明这些免疫佐剂无效。

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