肿瘤的细胞免疫治疗

　　肿瘤的发生,发展与宿主的免疫功能有着密切的关系.因此,以通过提高肿瘤组织对宿主的免疫原性和增强机体对肿瘤细胞的免疫应答能力的方式来抑制或消除肿瘤的免疫治疗是抗肿瘤治疗的重要方法.以免疫治疗为主体的肿瘤生物治疗已被公认为继手术,放疗和化疗后的肿瘤治疗的第四模式,其疗效已在多种肿瘤的治疗中得到验证.肿瘤免疫治疗的理论基础是肿瘤免疫逃避机制和机体的抗肿瘤免疫机制.其中,相对于体液免疫,机体的细胞免疫机制在抗肿瘤效应机制中发挥着更主要的作用.因此,基于机体细胞免疫机制的抗肿瘤细胞免疫治疗也成为当今肿瘤研究的热点之一。

　　1．肿瘤免疫治疗的种类
　　肿瘤的免疫治疗按照机制的不同可分为主动性与被动性(或称为过继性)免疫治疗两大类。

　　1．1．主动免疫治疗
　　即通过激活肿瘤宿主自身的免疫功能,使其主动地控制和杀伤肿瘤细胞.又可分为特异性与非特异性主动免疫治疗二大类。

　　1．1．1． 非特异性主动免疫治疗
　　应用卡介苗(BCG),短小棒状杆菌(PV)和左旋咪唑等具有佐剂作用的免疫调节剂,可非特异性刺激机体免疫系统,强化抗肿瘤免疫效应.此外,也可局部或全身给予细胞因子(如IL-2,IL-12和IL-15),促进免疫细胞活化,增强其抗肿瘤免疫效应。

　　1.1.2. 特异性主动免疫治疗
　　应用肿瘤抗原或模拟肿瘤抗原刺激机体免疫系统,促使其产生抗肿瘤特异性免疫应答.这或许是人类采用免疫方法防治肿瘤的目标所在,也是当前肿瘤免疫学研究的热点之一。

　　1.1.2.1. 细胞疫苗
　　即以完整的细胞制备为疫苗.当前的细胞疫苗主要分为肿瘤细胞来源与树突状细胞(DC)来源二大类。

　　1.1.2.2. 多肽或蛋白疫苗
　　即以从肿瘤细胞内分离纯化的或人工合成的具有肿瘤免疫原性的多肽或蛋白为疫苗进行免疫。

　　1.1.2.3. 抗独特型抗体疫苗
　　由于肿瘤抗原的抗独特型抗体中,有的可模拟原来的抗原结构而诱导出针对原抗原的特异性免疫反应,故可用作疫苗使用。

　　1.2. 被动免疫治疗
　　即将各种免疫效应细胞,细胞因子或单克隆抗体输入机体,直接介导抗肿瘤反应.被动免疫治疗也被称为过继性免疫治疗,可根据输注材料的不同而分为过继性细胞免疫治疗和输注其他材料的过继性免疫治疗,也可分为特异性和非特异性过继免疫治疗。

　　1.2.1. 特异性过继免疫治疗
　　主要包括输注具有高度特异性的单克隆抗体,较强特异性的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)和CTL,特异性地杀伤肿瘤细胞。

　　1.2.2. 非特异性过继免疫治疗
　　主要包括输注LAK细胞,激活的巨噬细胞以及具有直接杀伤活性的细胞因子,如TNF,IFN等等,发挥非特异性的广谱抗肿瘤作用。

　　2. 肿瘤的细胞免疫治疗
　　肿瘤的细胞免疫治疗即根据肿瘤的细胞免疫理论,以免疫活性细胞为主要载体进行的抗肿瘤免疫治疗.它既包括主动性免疫治疗,又包括过继性细胞免疫治疗;即可产生特异性的抗肿瘤免疫效应,又可通过非特异性杀伤抑制肿瘤,因此在抗肿瘤免疫治疗中占主要地位.当前的研究主要集中在以DC疫苗为基础的特异性主动免疫治疗,和以LAK细胞,TIL,CTL及巨噬细胞为基础的过继性免疫治疗方面。

　　2.1. LAK细胞
　　LAK细胞是一群由IL-2激活的具有高度抗肿瘤活性的异质细胞群.应用LAK细胞进行抗肿瘤治疗属于非特异性过继免疫治疗.自1985年Rosenberg首次报道应用LAK/IL-2治疗晚期恶性肿瘤患者以来,此方法成为肿瘤过继免疫治疗的研究热点,也是目前应用最广,疗效最为明确的治疗方法。

　　LAK细胞抗肿瘤效应的特点是:
　　①LAK细胞的前体细胞具有异质性,即包括NK细胞也有T淋巴细胞；
　　②LAK细胞的杀伤活性不需要抗原的致敏；
　　③杀伤作用无组织相容性抗原的限制；
　　④可杀伤对NK细胞不敏感的肿瘤细胞；
　　⑤对健康正常细胞无杀伤作用；
　　⑥杀伤活性有赖于细胞因子的激活,其中以IL-2的激活作用最强。
　　但由于LAK细胞对某些肿瘤的疗效并不理想,且因为IL-2的大剂量使用所引起的毛细管渗漏综合症的副反应,因此当前的研究主要集中在提高LAK细胞的活性方面.

　　2.1.1. 粘附性LAK(A-LAK)细胞
　　A-LAK细胞是指在LAK细胞的培养过程中能吸附粘附于塑料培养器皿表面的一种以大颗粒淋巴细胞为主的LAK细胞.研究表明,无论是在增殖能力,还是在杀伤活性方面,A-LAK细胞均显著优于普通的LAK细胞。

　　2.1.2. 细胞因子的使用
　　常规的LAK细胞诱导均采用IL-2.研究表明,在制备LAK细胞的同时联合使用IFN,TNF以及GM-CSF等细胞因子,可明显增强LAK细胞的抗肿瘤活性。

　　2.1.3. 单克隆抗体的使用
　　目前发现,抗肿瘤单克隆抗体可引导LAK细胞产生抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用(ADCC)而增强其抗肿瘤活性.而抗CD3单克隆抗体则可通过诱导T细胞增殖,刺激LAK细胞产生CTL细胞毒活性来增强LAK细胞的抗肿瘤活性.也有学者将上述二种抗体交联制备成双功能抗体以增强LAK细胞的抗瘤活性。

　　2.1.4. 其他方法
　　研究表明,植物血凝素(PHA),雌激素抗体,分化诱导剂(苯乙酸)及冷冻保存都可在一定程度上增强LAK细胞的活性。

　　2.2. TIL
　　肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是继LAK细胞之后发现的又一类抗肿瘤杀伤细胞.TIL来源于肿瘤组织区域,经刺激后回输体内,可产生针对自体肿瘤的特异性过继免疫治疗作用。

　　与LAK细胞相比,TIL的抗肿瘤效应具有以下特点:
　　①前体细胞也为一群异质性细胞,但相对LAK细胞而言,NK细胞比例较低；
　　②可特异性识别自体肿瘤；
　　③杀伤活性具有MHC限制性；
　　④活性的激发需IL-2,但依赖程度小于LAK细胞；
　　⑤主要通过CTL方式杀伤肿瘤细胞,既具有直接的特异性细胞毒作用,又可介导其他的细胞免疫反应,还可破坏肿瘤血管；
　　⑥抗肿瘤活性较LAK细胞强50-100倍。
　　体内原位的TIL呈功能抑制状态,需经体外刺激活化后才可供过继性免疫治疗之用.当前有关TIL的研究主要集中在对TIL体外激活过程的改进。

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