一、基因治疗概念

　　一、基因治疗概念

　　基因治疗是将人正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用，从而达到治疗疾病目的的生物医学高技术。它针对的是疾病的根源--异常的基因本身。目前，基因治疗有二种形式：一是体细胞基因治疗，正在广泛使用；二是生殖细胞基因治疗，能引起遗传改变而受到限制。

　　基因治疗与目前常规治疗方法不同。目前对疾病的治疗针对的是因基因异常而导致的各种症状，而基因治疗针对的是疾病的根源：异常的基因本身。

　　二、基因治疗要素

　　基因治疗是一个生物医学高技术密集的领域，它应用了分子生物学、分子遗传学、分子病毒学、细胞生物学等学科最新研究成果，来治疗那些目前尚无好的治疗方法的顽疾。尽管基因治疗的技术复杂，方法多样，但它的组成要素不外乎三个：

　　第一个要素是目的基因或治疗用基因，今年完成的人类基因组计划，其任务之一就是为基因治疗建立一个庞大的基因库，为各种疾病的治疗提供源源不断的有用基因。

　　第二个要素是携带基因进入细胞内表达的载体，包括病毒载体和非病毒载体。病毒载体中又分腺病毒、腺相关病毒、逆转录病毒载体等；非病毒载体包括脂质体、磷酸钙、基因枪等。

　　第三个要素就是靶细胞。治疗基因只有通过靶细胞才能发挥作用。

　　三、基因治疗对象

　　自从1990年美国国立卫生研究院（NIH）和其下属重组DNA顾问委员会（RAC）批准了美国第一例临床基因治疗申请以来，基因治疗已从单基因遗传病扩展到多个病种范围，主要有：

　　1. 恶性肿瘤：肿瘤的发生是由于化学毒物、射线等环境因素诱发细胞的基因调控异常所致的疾病，通常伴有多种基因的改变。恶性肿瘤是危害人类健康最为严重的疾病之一。它不仅给人们的精神上造成极大痛苦，并给社会造成巨大的经济负担。因此，恶性肿瘤长期以来一直是医学界关注的焦点、力图攻克的难关。至1999年上半年，全世界已有380个基因治疗临床草案，其中百分之七十为肿瘤基因治疗。

　　2. 心血管疾病：随着人们生活水平的提高，心血管疾病的死亡率逐年增高。随着研究的不断深入，人们发现心血管疾病是一种多基因遗传病。心血管病的基因治疗越来越引起人们的关注，成为继肿瘤基因治疗之后的又一热点。

　　3. 其他：如遗传病，AIDS，类风湿等。

　　四、基因治疗策略

　　近年来，由于医学的进步，诊断和治疗的水平不断提高，从前严重威胁人类生命的一些疾病，如天花、霍乱、鼠疫、结核等传染病已渐趋绝迹或基本得到控制，发病率大幅度下降，而与此相比，一些同遗传因素密切相关的人类遗传性疾病在发病率和死亡率中所占比例日益突出，对人类本身的危害也更为明显。特别是一些严重的遗传性疾病，例如重型地中海贫血等，往往使现代医学亦束手无策。虽然产前诊断，早期人工流产是使家庭避免养育严重的基因疾患后代的好方法，但仍然不能认为是处理遗传病的完善措施，基因治疗才是人类征服遗传性疾病最有希望的手段。

　　很多学者投入了基因治疗的研究工作，各自提出自己的方案，因此目前基因治疗的策略也是多种多样的。概括起来大致分为以下6种：

　　1．基因置换：用正常的基因原位替换致病基因，使细胞内的DNA完全恢复正常。这是最理想的基因治疗方法，但目前的技术水平尚难达到。

　　2．基因修复：纠正致病基因的异常部分，正常部分保留，最终使致病基因完全恢复。

　　3．基因修饰又称基因增补：将目的基因导入病变细胞或其它细胞，表达产物能加强或纠正缺陷细胞的功能。这种治疗方法中，缺陷基因仍然存在。目前的基因治疗多采用这种方式。

　　4．基因失活：利用反义技术特异地封闭基因表达特性，抑制有害基因的表达，达到治疗疾病的目的。如利用反义RNA、核酶或核酸等抑制一些癌基因的表达，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的分化。用此技术还可封闭肿瘤细胞耐药基因的表达，增加化疗效果。

　　5．免疫调节：将抗体、抗原或细胞因子的基因导入患者体内，改变免疫状态，达到预防和治疗疾病的目的。如将白细胞介素-2导入肿瘤病人体内，提高IL-2的水平，激活体内免疫系统的抗肿瘤活性，达到防治肿瘤的目的。

　　6．其它：增加肿瘤细胞对放疗或化疗的敏感性，给予前体药物的方法减少化疗药物对正常细胞的损害。如向肿瘤细胞中导入单纯疱疹病毒胸苷激酶基因，然后给予无毒性的GCV药物，由于只有含HSV-TK基因的细胞才能将CGV转化成有毒的药物，因而肿瘤细胞被杀死，而对正常细胞无影响。

　　不管策略如何，其治疗方法有二种，即基因工程细胞置入法（In vitro）和基因直接导入法(In vivo)。前者是从患者体内取出有基因缺陷的细胞进行培养，利用基因转移进行遗传修正，然后将修正后的细胞进行选择和培养，通过移植的方法再转入患者体内。基因工程细胞置入法的临床实际应用存在一定困难，产业化生产的可能性小。后者是将具有治疗功能的基因直接导入病人的靶细胞中。基因直接导入法的临床应用方便，产业化生产可行。

　　五、基因导入系统

　　外源基因自己不能主动进入细胞，欲进入细胞内必须借助一定的技术方法。通常把基因治疗中将治疗基因导入细胞内的运载工具称作基因转移系统或“载体（vector）”。分为病毒载体和非病毒载体两大类。

　　1．病毒载体

　　人的病毒作为一种生物经过亿万年的进化，对人的细胞具有自然的感染力。以人工改造的病毒DNA作为基因进入细胞的运输工具称为病毒载体，能与细胞的表面受体的相互识别把外源基因转入靶细胞内。病毒具有一些独特的性质如多数病毒可感染特异的细胞，在细胞内不易降解等，因此病毒载体是良好的基因转运体。

　　目前已被用作载体的病毒有腺病毒、反转录病毒（包括HIV病毒）、腺相关病毒、疱疹病毒（包括单纯疱疹病毒、痘苗病毒及EB病毒）等。大多数野生型病毒对机体都具有致病性，因此需对其改造后才能用于人体。如腺病毒，它是线性双链DNA无包膜病毒，有50多种血清型，绝大多数能引起人类的呼吸道感染。基因治疗采用的腺病毒载体来源于血清5型或者2型腺病毒（弱毒株），经改造去除了原有病毒部分非必需基因。切除改造的目的除确保病毒载体的安全性外，并获得了插入外源基因的空间。

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