胃肠道癌的分子基础与临床

　　胃肠道癌症是我国最常见的癌症，其发生率和死亡率构成对公众健康最主要的威胁。20世纪90年代以来，胃肠道癌的分子遗传学和分子病理学的研究取得了突破性进展。约有10％-20％的结肠癌发生在家族中，提示遗传性因素参与结直肠的致癌过程。寻找遗传性结直肠癌综合征的基因导致了发现与结直肠癌发病有关的基因：先发现与家族性瘤性息肉端正（FAP）及散发性结直肠癌的发病密切的APC基因，并已分子克隆。扫接着Fearon和Vogelstein根据结肠腺瘤一癌顺序（adenoma-carcinoma xequence）演变中发现的分子变化，提出结肠癌发病过程的多步骤分子遗传学模式，首先提出癌症的是由多种基因突变积积累的概念。不久，又发现遗传性非肉病性结肠癌（HNPCC）的发病与微卫星体不稳定性（microsatellite instability,MSI）有关，并进一步发现这种突变体表型（mutator phenotype）是由于DNA错配修复基因（mismatch repair gene）的突变所致。这是除癌基因活化和抑癌基因失活以外的另一种致癌分子机制。与此同时，胃癌的分子病理学研究也取得了长足的进展，Tahara等提出了两型胃癌（肠型和弥漫型）的分子发病模式。10％-15％的胃癌中层得有阳性家族史，特别在弥漫注性胃癌中的比率更高。胃癌也属于HNPCC的癌症谱。

　　一、家族性腺瘤性息肉病（FAP）与APC基因

　　FAP是一种常染色体显性遗传病，在人群中的发生率为1/10000-1/7000,外显率几乎为100％。其特征为青春期结直肠内出现成百上千个新性息肉，如不施行防性结肠切除术，几乎不可避免地将于40多岁在某一个或几个息肉中发生癌变。FAP还有几种变型：轻型（减弱型）发病年龄较晚，腺瘤数目较少，为扁平的腺瘤，常限于近端结肠，癌变机会较少，可伴有胃底腺息肉及十二指肠息肉，也秒为遗传性市民平腺瘤综合征；重型（假定袭型）在青春期前发病，伴大量的腺瘤，30多岁就发生癌变；Gardner综合征，即伴有结肠以外的表现，包括十二指肠腺瘤和癌、胃腺瘤和胃底腺息肉、皮肤表皮样囊肿、骨瘤、腹膜后和腹壁的带状瘤，及视网膜的先天性色素生上皮肥大（CHRPE）等。

　　FAP是由染色体5q上APC基因种系突变的结果，APC基因是一个很大的管家基因（housekeeping gene）,在大多数组织中表达，含有19个外显子，基中6个可变地表达。它编码一有2843个氨基酸残基的蛋白质。外显子15很大，组成77％的编码区。其基因产物是一种表达于上皮细胞的胞质蛋白质，它与连环蛋白（catenin）和E-钙粘附蛋白相互作用而影响细甩粘附及细胞间信号传递；APC蛋白还结合微管，在细胞分裂和移动中起作用；APC可通过调控周期素-依赖周期素激酶复合物的活性而调节细胞周期；它还通过诱导凋亡而介导其在结肠腺瘤发生中的作用，故被誉为结肠上皮完整性的分子性“门卫”（molecular“gatekeeper”）。APC基因的突变可改变APC蛋白与β连环蛋白及E-钙粘附蛋白之间的平衡，导致细胞-细胞、细胞-基质之间粘附作用以及接触抑制信号传递的改变，引起细胞分裂与细胞死亡之间的平衡失调，以致生长失控，成为结直肠癌的一个限速的分子因素。β连环蛋白基因的突变可导致其蛋白质产物在胞质中积聚，并易位至细胞核中，加强TCF/LEF-依赖的转录活性。提示突变的β连环蛋白在结肠癌中可起癌基因样的作用。在FAP家族中曾发现缺失、框架移位中插入短的列等多种APC基因突变，造成终止密码子，产生一截短的蛋白质产物，使基因灭活。突变定位与FAP的临床表现有一定联系：最靠近5`端的突变（在外显子4或更近侧）产生轻型表型，而靠近3`端“突变密集区”的突变产生重型表型。带状瘤与外显子15的1445-1578密码子之间的突变有关，其近侧的突变为CHRPE阴性，耐锭侧的突变（在密码子463-1387之间）为CHRTE阳性，在密码子1403-1578之间的截短型突变与Gardner综合征有关。基因型与表型之间的关联可以用正常APC分子间的二聚体作用来解释。远侧的突变靠近3`端，产生一较少截短的蛋白质，可与野生型APC蛋白质结合并干扰其功能（一种显性失活效应）；而靠近5`端的突变产生严重截短的蛋白质，不能二聚体化，使野生型蛋白质保持正常功能。基因型-表型的关联可受环夫妻或其他基因因素（台COX2和Moml基因）的修饰，可使相同的APC突变产生不同的临床症状，如同一家族中不同患者结肠中的腺瘤数目可不同，发病年龄可不同等。

　　由FAP癌变发生的结肠癌虽只占全部结直肠癌中的一小部分（1％），但它为结直肠癌的分子基础研究提供了非常宝贵的线索。研究发现，50％散发性结直肠肿瘤中，含有APC基因的染色体5q区常有杂合性丧失（LOH）。结直肠肿瘤不论其大小或组织学变化，至少60％-70％伴有APC基因的体细胞突变。APC基因的失活在结直肠至癌过程中很早出现，甚至在结肠癌前病变（如异常隐窝病灶或异型增生性微小腺瘤中）即能检出，故可能属于始动性基因变化，后来发现胃癌中也有APC基因的体细胞突变，其在60％高分化性胃癌、10％增生性胃息肉及25％胃腺瘤中均能检测到，但很少在低分化胃癌中检出。

　　二、结直肠致癌过程的多步聚分子模式

　　大量研究发现，和其他许多肿瘤一样，结直肠中瘤的形成世有多种基因变化的参与。既有癌基因的活化，也有抑癌基因的失活。这些改变在肿瘤发生的不同阶段起作用，具有相应时间上的优势，某种基因的改变只在肿瘤发生的某一阶段以高频率出现。这为制订在发病过程中的次提供了基础。

　　Fearon和Vogelstein根据结直肠“腺瘤-癌顺序”演变的规律和常见的基因变化，于1990年道先提出结直肠肿瘤生成的基因发病模式：

　　这一模式强调的是，多种基因变化的参与并在不同的阶段起作用。这些变化不一定在同一个肿瘤中出现，也不一定按此先后顺序，重要的是这些基因变化的积累和相互作用，起着决定肿瘤细胞表型的作用，并可能引起其生物学和临床表现的异质型。由于此模式是最早提出的多种基因突变和多步聚肿瘤发病的分子模式，它一提出就受重视和被广泛引用。然而，连原作用者也指出它尚不完全和太简化了。例如，它并未考虑与HNPCC有关基因的变化、基他癌基因的活化（如c-myc,c-src等）以及生长因子的反应等方面的变化，也未涉及除腺瘤癌变以外其他与结直肠癌发生的有关情况，如炎症性肠病、扁平腺瘤和所谓“从头癌”(“de novo”carcinoma)等。尽管如此，它首先提出了一个可供进一步研究的基架。最近，Smyrk和Lynch对此模式作了新的修改和补充，并指出结直肠癌是异质性疾病，其前驱病变也是异性的。以下的多步骤模式模式框架图列出了几种可能的恶变途径。

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