儿童实体瘤的分子基础与临床

　　儿童癌症的发生率仍在上升。据美国最的报道，每年约有6000名儿童患癌症。其中20％-30％将死于癌症或其合并闰，癌症已成为儿童疾病中第一号杀手。儿童的癌症在其发病学、自然史和疗效等许多方面与成人的癌症不同，如癌症的类型和分面不同（表15-1）。它们的潜代期较短，常呈高度侵袭性，在病程中很早就转移，其组织细胞学更像它们所起源的胚胎性前驱，环境因素在其发病中所起作用较少，而与遗传因素的关系较密切等。过去十余年来细胞和分子遗传学在儿童肿瘤的研究方面取得丰硕成果。对参与癌生长的基因变化的了解首先是从儿童癌症的研究中得出的，而且儿童的肿瘤也是道批其分子遗传学资料被用于处理癌症患者的，并已确定许多遗传综合征与儿童肿瘤的发生有关（15-2），从中发现或克隆多种抑癌基因（如Rb、WT1、NF1、和NF2等），同时还发现儿童癌症中许多反复出现的染色体易位和癌基因或抑癌基因的突变。上述进展既对了解发现，为抗癌治疗提供了可能的“靶子”，从而提高了诊断与治疗的水平。尽管过去30年来儿童癌症的治疗已能达到70％左右的5年生存率，成为有希望的治愈的恶肿瘤，这一方面可能与其生物学特性有关，但这些生物学特性和对治疗反应不同分子和细胞基础仍未阐明，尚待进一步研究。本章将选择介绍一些儿童期较常见的实体瘤，特别是常规病理学难以鉴别诊断的未分化型小圆细胞类肿瘤（small round cell type tumors）及脑肿瘤，骨和软组织肿瘤，以及性细胞瘤说明分子研究对临床诊断治疗的帮助。有些儿童实体肿瘤已在其他各章中提及，本章不再复重（如：淋巴瘤、Wilms瘤）。

　　一、小圆细胞肿瘤

　　小圆细胞肿瘤是一类组织学相似，但组织发生、细胞和分子遗传学、预后和治疗迥异的儿童和年轻人的恶性肿瘤，包括神经母细胞瘤、Ewing肉瘤或原始神经外胚层肿瘤、横纹肌肉瘤及恶性淋巴瘤等。它们大多属于未分化的肿瘤，由于形态学表现非常相似，故其正角的鉴别诊断常为病理学家的难题。幸亏细胞和分子遗传学研究了现了一些特殊的染色体和基因异常，可用荧光原位杂交（FISH）和逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）等技术从很少量肿瘤材料中迅速而正确地检查出其细胞和分子遗传学异常的特征，对解决诊断，追踪患者和改进治疗提供了有用的标志物和辅助方法。

　　神经母细胞瘤（neuroblastoma,NB）

　　NB是从源于神经嵴游走到肾上腺髓质和交感神经系统的神经外胚层细胞的儿童胚胎性肿瘤，好发于肾上腺髓质、胸腔背要神经节等交感神经组织，由未分化的小圆细胞组成，有时可形成特殊的菊花团图象。现常用Shimada分类来判断预后：即计算未分化和分化的细胞，有无间质，核分裂和核碎裂指数，患者年龄，临床分期及有无转移作综合性判断。用神经元特异的烯醇酶、神经肽Y及拟交感性儿茶酚胺等检测有助于诊断。细胞和分子遗传学研究发现染色体1的短臂缺失及1p36.11-12区基因座的LOH，提示在该区可能存在一假定的NB1抑癌基因。后又发现在1p32区可能有第二个假定的抑癌基因NB2存在。另外还有约50％患者并不显示1p染色体的LOH，提示还有第三种假定的抑癌基因NB3位于其他染色体中，但迄今这三种基因（NB1、NB2及NB3）均尚未被克隆出来。此外，等位基因的缺失还在染色体14q和11q中发现，它们对BN的发生也很重要。偶尔有以常染色体显性方式遗传的家族性NB出出，通过连锁分析已发现一家族性NB易感基因（FNB1），它并不定位散发性NB等位基因缺失常见的1p36和14q32上。Van Roy等（1997年）报道，在NB细胞株和原发性肿瘤中常发现染色体（1；17）易位，导致1p36的缺失和17q的出现增添，提示在1p36和17q22-qter节做出上有候选的抑癌基因。1p的LOH与不良预后相关，而17q的出现也是NB预后不良的标志。

　　细胞遗传学研究早已在人NB细胞株中发现染色体的均匀染色区（HSP）和双微染色体（DMs），现已认识它们是反映N-myc基因的扩增。在NB中N-myc基因的正常协能仍未明了，可能在交感神经细胞的分中起关键作用。主要在神经嵴起源的小儿肿瘤中，N-myc基因由于扩增而活化，并转录成一些mRNA拷贝，翻译产生异常量的有关蛋白质，导致正常细胞功能的失调。N-myc基因单独并不能在体外转化NIH3T3小鼠成纤维细胞，但当它与ras基因合作，它们便思索化成恶性。N-myc基因的扩增在NB病程中属晚期事件，在20％-30％晚期NB患者的肿瘤中能被检出，大多是在侵纺和转移性肿瘤中，与不良预后有关，尤为1岁以下小儿患者伴N-myc扩增者预后最差，故N-myc扩增可作为NB不良预后的分子肿瘤标志。NB是第一个因癌基因改变（即MYCN的扩增）而被确定有预后价值的肿瘤。至于N-myc基因与1p的LOH之间的头破血流尚款完全证实，但两者综合起来，可提供NB患者有用的预后信息。曾描述两种生物学类型的NB：Ⅰ型，发生于1岁以下儿童，肿瘤细胞含三倍体DNA含量，染色体1正常或伴有1p36区（即NB1基因座）的LOH，无HSR/DM及N-myc扩增，预后较好；Ⅱ型，发生在大于1岁的儿童，肿胞含二倍体DNA含量，有染色体1p32（即NB2基因认）缺失、HSR/DM及N-myc扩增乾，预后不良。

　　维甲酸（Retinoic acid,RA）在体外能诱导神经母细胞的分化，用RA处理后，细胞的形状改变，从细胞体伸出轴突样结构，而细胞停止增生。在RA诱导的分化中，N-myc基因的表达减少，并随着N-myc的思录降低，细胞出现较成熟的表型。N-myc基因的扩增可能抑制细胞的分化，迫使细胞维持在细胞周期和增生，而发育中的神经母细胞停止分化可能是NB发病机制的重要特点。企图用维甲酸对NB患者治疗的尝试闭幕式未能诱导完全的缓解。

　　此外，还间发现c-myc、c-myb、ets-1、src、rdc-1、trkA、IGF-Ⅱ及mdr1等基因在NB中表达，ras基因极少在儿童肿瘤发生突变。其中，trfkA属神经生长因子受体家族，正常时限于中枢和交感神经组织中表达，在NB中发现其表达限于局限型NB，并与较好的预后相关。IGF-Ⅱ是NB肿瘤细胞在体内外生长的重要的刺激性配体，在自分泌和旁分泌生长刺激途径中起作用。mdr1在NB标本中有表达，其编gp170蛋白质也在NB的免疫组化分析中表达，曾报道化们与转移及预后不良相关。NB是特别对化疗药物抗药的一类肿瘤。

　　临床上NB可分为5期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ及Ⅳs期），对Ⅰ、Ⅱ期患者以外科治疗为主，对Ⅲ、Ⅳ期患者则需用多种方法治疗，包括大剂量化疗，在30％-40％患者中可诱导完体但往往是短暂的缓解，约80％Ⅳ期有转称的患者生存期不超过5年；但Ⅳs期患者是特殊的例外，发生在婴儿中的转称有时可自发地消退，并伴有组织学上的成熟。Ⅳ和Ⅳs期两种截然不同情况的生物学和分子基础值得进一步研究。Combaret等（1998年）报道，Ⅳs期NB患者有t框的融合产生一新的基因，称为NB4s/TRNG10，它把NB4s的TBC1基序与TRNG10的多聚腺苷酸化信号相结合，产生一个有致癌特性的截短的蛋白质。进一步研究自发性消退的分子和累胞学基面有希望改进治疗措施。对儿科肿瘤学家NB仍时既具吸引力又富挑战的课题。

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