氨甲蝶呤

　　氨甲蝶呤
  [中文别名]  甲氨蝶呤，氨甲叶酸，甲氨基叶酸。
  [外 文 名]  Methotrexate;,Amethopterin,a-Methopterin,Emthexate.
  [外文缩写]  MTX;。
  [化 学 名]  4-;氨基-N10-甲基叶酸。
  [分 子 式]  C20H22N8O5;。
  [性    状]  本品为甲氨蝶呤的钠盐，经冷冻干燥制得的无菌黄色或棕黄色疏松块状物或粉末，溶于稀酸、稀碱溶液，几乎不溶于水、乙醇、氯仿和乙醚。
  [药理作用]  本品是最早应用于临床并取得成功的抗叶酸制剂，对多种动物肿瘤有抑制作用。四氢叶酸（FH4）是叶酸的活性型，为核酸及某些氨基酸和甲硫氨酸、丝氨酸等生物合成过程中一碳单位的运载体。在细胞内叶酸转变成FH4需要二氢叶酸原酶的参与。实验证明，MTX对二氢叶酸还原酶具有高度亲和力，有强大而持久的抑制作用，与其结合后阻止二氢叶酸（FH2）还原为活泼的FH4。FH4通过酶促反应，将一碳单位加到不同的构型的FH4上，参与一些特殊的生化合成反应，其中较重要的一个反应即是脱氧尿苷酸（dUMP）转变为脱氧胸苷酸（dTMP），此时不仅需要胸腺嘧啶合成酶催化，尚需叶酸的辅酶及N5,10甲酰四氢叶酸作为甲基供给者的参与。口服、肌肉或静脉注射MTX后，几分钟内叶酸还原酶即受到不可逆性抑制；1-24日后胸腺嘧啶核苷合成酶亦受到抑制，使细胞代谢受到严重影响。N10-甲烯四氢叶酸缺少，嘌呤核苷酸的合成受到抑制。推迟DNA与RNA合成。还原型叶酸是苷氨酸转变成丝按酸及同型胱氨酸转变为甲硫氨酸的辅因子，它的缺少亦使蛋白质合成受到抑制。MTX属于细胞周期特异性药物，主要作用于S期，对处在对数生长期的细胞作用尤强，因其抑制蛋白质和RNA的合成，推迟细胞进入S期，故是一种自限性药物。
  [体内过程]  本品用量<30mg/m2，口服吸收良好，大剂量时则吸收不完全。肠道细菌的羧肽酶将本品的谷氨酸端裂解而成为 2，4-二氨基-N10-甲基蝶呤酸（DAMPA），DAMPA不溶于水，抑制二氢叶酸还原酶的作用仅为MTX的1/200。本品动静脉注射，吸收良好，1-4小时在血浆中达高峰，进入血浆后有50%与血清蛋白结合，其分布容积占体重的67~91%，在组织中的分布取决于细胞转运的能力和二氢叶酸还原酶在细胞内的水平。MTX在高浓度时可通过被动扩散使进入细胞内的数量增加，可达到10-7M以上的有效浓度。此外，进入细胞内的MTX向外转运也较慢，因而可提高选择性抑制。在此基础上发展的大剂量MTX-甲酰四氢叶酸钙解救疗法，在骨肉瘤的治疗上取得了很大成功。因其所用浓度高，药物可入瘤细胞抑制二氢叶酸还原酶，而骨肉瘤细胞对MTX及FH4所共用的运转系统不全，加上解救时FH4的浓度远低于MTX的浓度，故正常组织可得到解救而瘤细胞却不能得到。
  MTX;的血浆消失曲线呈三相型，其半衰期分别为0.75、3.5及2.7小时。MTX透过血脑屏障的量甚微。本品大多以原形从肾小球滤过和肾小管分泌而排泄，少量自粪中排出；大剂量给药时可代谢为具有肾毒性的7-羟基代谢物；药物在肝、肾、胸腹腔积液中可潴留数周，排除很慢，易引起严重毒性。大部分药于8小时排出，48小时内排出40-%~90%。
  [临床应用]
  （1）对各类型急性白血病均有效，对急性淋巴细胞性白血病疗效尤佳。
  （2）与放线菌素D联用治疗绒毛膜上皮癌，75%的患者可获长期完全缓解；若早期治疗，缓解率可达90%以上。
  （3）可用于头颈部癌、肝癌及胃肠道肿瘤。
  （4）大剂量MTX给药对骨肉瘤、软组织肉瘤、乳腺癌、卵巢癌等有效；骨肉瘤术后辅助应用大剂量MTX可显著提高治愈率。
  （5）鞘内注射可用于脑转移瘤及白血病侵犯脑、脊髓者的治疗。
  （6）对恶性葡萄胎、恶心淋巴瘤、蕈样霉菌病、神经母细胞瘤、银屑病及类风湿关节炎等有效。
  [用法用量]  临用前，加灭菌注射用水适量使之溶解，可供静脉、动脉、肌肉、鞘内注射。
  口服：白血病，成人每日2.5-10mg，或0.1mg/kg；儿童每日1.25-5mg。一般疗程的安全剂量为50~150mg。近来趋于大剂量间隙疗法，即每周口服2次，每次0.25-0.75mg/kg。绒癌剂量较大，每日10-30mg，连用5日，以后视患者反应可重复疗程。银屑病，每次1.25mg，每日2~3次，6~9日为1疗程。
  静脉滴注：绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、每日10-20mg，溶于5%或10%葡萄糖液500ml中静脉滴注，5~10次为1周期，总量为80~100mg。
  鞘内注射：脑膜白血病治疗，每日5~10mg，连用3日为1周期；脑膜白血病预防可每次10-15mg,每6~8周1次。
  动脉插管注射：每次10~20mg，每日、隔日或每周1次，7~10次为1疗程。
  大剂量静脉滴注：一般MTX剂量为3-20g/m2，溶于5%葡萄液500~1000ml中，静脉滴注4小时，滴完后2~6小时开始使用甲酰四氢叶酸钙（CF），每次6~12mg，肌肉注射或口服，每6小时1次，共用6次（详见第17章肿瘤放疗化疗解毒剂）。
  [不良反应]
  （1）骨髓抑制：白细胞、血小板减少，重者全血细胞下降，最低值出现在7~10日，14~16日恢复。
  （2）胃肠道反应：大剂量可出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻，严重时便血；口腔炎，胃炎；部分病例有坏死性肠炎，有时甚至出现肠穿孔而致死。
  （3）肝肾损害：长期反复低剂量使用，易引起脂肪肝与肝硬化；大剂量应用可致肾毒性，MTX为弱的双羧酸化合物，PH为4.8-5.5，在酸性中沉淀，其代谢物7-羟基与肾毒性有关。
  （4）皮肤反应：皮疹，皮炎，色素沉着，脱发等。
  （5）其他反应：鞘内注射可致急性化学性蛛网膜炎，用药后很快出现，1-5日内消失，此毒性与血药峰浓度有关；一周内多次注射，脑脊液持续维持高浓度可引起脑脊髓运动功能不全的亚急性毒性，常出现在用药后数周。少数病人有肺毒性、神经毒性及月经延迟、生殖机能减退。
  [禁 忌 证]
  （1）本品有致畸和致突变毒性，孕妇禁用。
  （2）全身极度衰竭、恶液质、并发感染及心肺肝肾功能不全等患者禁用本品。
  [注意事项]
  （1）用药期间，妇女应避免受孕。
  （2）停用本药后仍可有血像下降，故在停药10日内仍应继续观察。
  （3）连续滴注，无论是静脉或动脉，毒性均较单次给药提高数倍，应采用相应治疗措施。
  （4）大剂量MTX疗法易致严重毒副反应，应在住院及有监测血药浓度的条件下采用，滴注时间不应超过6小时，太慢易增加肾毒性，在静脉滴注MTX前后必须大量补充电解质和水分，碱化尿液。在应用大剂量MTX治疗期间及停药后的下一段时间内，若摄入含酸性成份的饮食使尿液酸化，可能引起肾脏中毒，甚至有生命危险。
  （5）MTX与有潜在肝毒性的药物并用，可能增加MTX引起的肝坏死与肝纤维化；MTX与复方新诺明或利尿药合用可能增加骨髓抑制。
  [制剂规格]  片剂：2.5mg/片，5mg/片，10mg/片；注射剂：5mg/支，10mg/支，25mg/支，50mg/支，100mg/支，500mg/支，1000mg/支，5000mg/支。
  [贮    藏]  避光、密闭，在阴凉处保存。