21世纪分子肿瘤学展望

　　20世纪后期，人类在征服癌症的征途上已取得了一些成绩，主要有以下几方面：（1）由于认识到吸烟的危害，吸烟率在有些国家已有所下降，男性肺癌的死亡率相应地开始下降；（2）13-顺式-维甲酸能降低批二个上呼吸道-消化道癌的发生率，但并未降低原发肿瘤的复发率，机制未明；（3）三苯氧受能降低对侧乳腺发生第二个癌的发生率；（4）每三年做全结肠镜检查和息肉摘除在高危人群中降低了结肠癌；（5）宫颈脱落细胞学、乳腺X线摄影，血液检查前列特异抗原（PSA）及维结肠镜检查有助于早期诊断癌症，但尚未普及；（6）对大多数妇女肿块切除加疗腺切除术优越，并且不牺牲治愈率；（7）较少需要为直肠癌作腹腔会阴的手术，已有更好的外科技术和放疗及化疗；（8）肢体保留外科手术加化疗正替代截肢术治疗肢体的骨及软组织的大多数肉瘤；（9）直线加速器照射能应用治愈剂量而较少引起对皮肤、骨骼和其他周围组织的损伤；（10）近距离放疗对局了限性前列腺癌、食管癌、膀胱癌有上呼吸道-消化道癌的疗效与外科相当；（11）放职能治愈局限性和区域性霍奇金病；（12）辅助性化疗已明显改善乳腺癌、结肠癌、ⅢA期肺癌、胃癌、卵巢癌、骨肉瘤、Wilms瘤、Ewing肉瘤及儿童横纹肌肉瘤患者的生存率；（13）有重要性的新抗癌药物：紫杉类、鬼臼亚乙苷、卡铂、氟达拉摈、cladribine、脂质体包裹的多柔比星（阿霉素）及可能还有喜树碱等；（14）细胞因子干扰素α、重组人粒细胞集落刺激因子及白细胞介素-2均已取得安全牢固的地位；（15）分子肿瘤学的研究已大大地增加了对癌症发生和发展机制的了解，并已开始应用于人类癌症诊断和防治的临床实践中。本章将从以下三方面总结已经取得的成果和指出21世纪分子肿瘤学研究的前景和方向：（1）癌症的发生和防癌措施；（2）癌症的分子标志和早期诊断；（3）癌症发生与发展的分子机制治疗的策略。

　　一、癌症的发生和防癌措施

　　已往20年对人类癌症的分子水平研究已认识到癌症基本上是细胞的基因性疾病，起自不同基因的种系遗传性突变和（或）体细胞的获得性突变。癌的生成是多步骤的过程，通过连锁分析、基因作图、定位克隆、序列分析、等位基因缺失（LOH）及基因功能分析等措施已鉴定许多与遗传性癌的发生有关的基因。它们也可散发性癌的发生中起作用。它们属于不同的功能类别，包括前癌基因和抑癌基因，是细胞生长、增生、分化和调亡的调节者。另一类是癌症易感性基因，包括参与维持基因组稳定性的DNA修复基因，以及在癌症发生中起作用的代谢基因和修饰基因等。已知这些基因编码的蛋白质产物的功能不同，包括透膜受体（如MET、PTCH、RET）、胞质调节和结构蛋白质（NF1、PTEN、APC、NF2）、转录因子或转录调节因子（p53、WT1、RB1、VHL）、细胞周期调节因子（CDK4、p16）及DNA的修复因子（MSH2、MLH1、PMS2、ATM、BRCA1、FACC、FACA、XPA、XPB、XPD、BLM）等。在揭示癌症基因的工作中，21世纪面临的挑战，除了要改革检测突变基因的技术（如应用微点阵生物芯片技术，microarray biochip techndogy）加速分析发现癌症的基因变化外，还需要用基因组功能性分析来估计少见的变异型等位基因（特别是那些有错义替代或在非编码序列中有改变的等位基因）的意义，进一步阐明其他修饰基因和食物、环境及生活方式等因素在癌症突变携带者中的表面（如发病年龄、部位、严重程度等）的影响，以及不完全性外显（指携带突变等位基因的家族成员中未见癌的发生）和表型拷贝（指并不携带突变等位基因的家族成员中发生同种类型的散发性癌）以及低外为率基因和基因的多态性、异质性等在癌症易感性中的作用，以更清楚地了解癌症的起源和本质，为探索更有效的防治措施奠定基础。

　　传统流行病学对癌症发生的研究注重环境中危险因素，并已发现了人群对接触环境中烟草、石棉及某些食物成分等致癌物的危险，相应的预防措施集中于制订统一的大规模的人群干扰计划以减少接触这些外界的政协委员癌因素，其前提是假设所有在人群中的个体对某一剂量的致癌物的生物学反应是相同的。但最近分子流行病学的研究发现这种假设是靠不住的。分子流行病学强调应同时注意生物遗传 的易感性与环境中危险因素的互动在癌症发生中所作用。在对环境致癌物的生物反应中有相当大的个体变异性，某些易感的人群（如幼儿、妇女、某些人种或民族、具有某种基因特征的人、或营养不平衡者等）比其他一般人群有更大的危险。最近对癌症发生的分子流行病学的研究重点已转向对癌症易感性基因与接触环境致癌因素之间相互作用的研究，特别是某些代谢基因的遗传 多态性和特殊致癌剂接触之间的关系，是当前研究最活跃的领域。代谢能力的遗传差异在决定对环境因素引起的癌症的易感性中起主要作用。因为许多致癌化合物南非要代谢酶的激活才能与细胞的大分子起反应，或需经解毒酶的作用使其变成水溶性可排泄的产物，因此编码这些代谢酶的基因的多态性和变异对癌症的易感性有重要的影响。基因的多态性存在于许多代谢酶中，如Ⅰ期（激活性）酶，细胞色素P450基因（CYP1A1、CYP1A2、CYP2D6、CYP2E1等），及Ⅱ期（灭活性）酶，谷胱苷肽-S-转移酶（GSTM1、GSTT1等），及N-乙酰转移酶（NAT2）。基因表达形式中的变异（多态性）强烈地影响个体对致癌的生物反应，尤其是在代谢基因的联合效应中观察到较明显的影响（如CYP1A1的纯合子与GSTM1缺失的联合对肺鳞癌的相对危险性（RR）增加9倍。Ⅱ型固醇类5α-还原酶与雄酮受体基因的多态性与前列腺癌的易感性有关，而17β羟固酸脱氢酶2与雌激素受体基因的多态性与乳腺癌的易感性有关。此外，HLA单倍型的多态性，与宫颈癌和癌前言不由衷变的易感性相关，还有p53基因的突变谱、DNA损伤的修复能力和对致分裂原刺激的反应能力的遗传性变异也影响个体对致癌物的易感性。

　　未来分子流行病学的研究应进一步开拓癌症易感性的生物分子标志（如致癌剂-DNA或致癌剂-蛋白质加合物的标志，参与致癌剂激活或解毒的代谢酶活性的标志，显现基因或正面基因中突变的标志，以及营养状态的标志等）作为诊断、预后和普查的工具，以确定处于癌症危险中的癌症易感性个体和群体在人群中的分布范围，对环境中的癌症危险因素进行定性和定量的评估，以及追踪干预试验（如戒烟、减少接触、化学预防等）的效果等。在制订防癌策略时应注意对易感人群和个体的护，避免和减少人为的或自然发生的环境致癌因素的接角，以降低癌症的发生。对易感性增高的人群进行致癌因素的接触，以降低癌症的发生。对易感性增高的人群进行致癌因素的研究可提高因果关系及其机制的发现；对易感人群进行防癌的干预可获得最大的收益。分子流行病学进一步研究的方向应包括：（1）发展动物实验模型来研究不同易感性的个体与接触环境致癌因素的剂量和效应之间的关系及其机制，并把动物究的结果审慎地推演到人；（2）研究不同的代谢功能（如对致癌物的代谢酶类和解毒酶类）、免疫功能和生活动的个体对癌症易感性的差异；（3）研究易感性基因的多态性及突变对部症易感性的影响；（4）研究DNA修复机制折差异对癌症的易感性的影响；（5）研究饮食因素对癌症易感性的影响，包括孕妇的巴基斯坦养对儿童的影响；（6）研究和评做接触性和准备应性生物标志之间及它们与临床结局之间的关系，进一步发展中间标志（替代性标志）来帮助分析接触与癌症结局之间的关系；（7）进一步发展和评估感性生物标志：包括参与括致癌剂激活或解毒的酶活性的标志、DNA加合物的标志、营养状态的标志等，以测定在人群中易感性范围、确定有癌症危险的人群，并把对环境与易感性相互作用的研究成果指导防癌实践。

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