恶性肿瘤生长的分子机制概述——多阶段基因突变学说

　　从分子生物学的角度，恶性肿瘤可视为基因的疾病，是因某些染色体上的DNA损伤致使基因突变的结果，导致细胞的生长失控、缺乏分化而异常增生，并可侵犯正常组织和器官，最终可散布全身。肿瘤是由基因突变而导致异常增生的单个细胞，这种异常增生细胞克隆出来的后裔所形成。然而，肿瘤的克隆性起源并不意味着产生肿瘤的原始细胞从一开始就已获得了恶性细胞的所有特征。相反，恶性肿瘤的发生是一个多阶段逐步演变的过程，肿瘤细胞是通过一系列进行性的改变而逐渐变成恶性的。在这种克隆性演化过程中，常积累一系列的基因突变，可涉及不同染色体上多种基因的变化，包括:癌基因（oncogenes）、肿瘤抑制基因（tumor suppressor genes）、细胞周期调节基因（cell cycle regulator genes）、细胞凋亡基因（cell apoptosis genes）及维持细胞基因组稳定性的基因（包括：DNA修复、DNA复制及染色体分离基因）等。这些基因的变化，有的是从种系细胞（germ-line cells）由遗传得来，有的则是从体细胞（somatic cells）由环境因素引起而后天获得的，故癌症有遗传性（hereditary）和散发性（sporadic）之别。在肿瘤进展过程中，肿瘤细胞群中常有另外的基因突变发生，授予细胞选择性优势，例如更快速的生长，或具有侵犯和转移的特性，使它们在肿瘤细胞群中占据优势（成为显性），该过程称为克降性选择。通过克隆性选择，肿瘤变得更快速生长和增加恶性表型。

　　从接角致癌剂到癌症的临床症状出现，常有一个相当长的潜伏期，对人的致癌过程中，可长达4-30年之久，平均15-20年，故大多癌症发生在生命的晚期。这也正说明癌症的发生是由多种基因异常在多年的阶段中积累的结果。在实验动物中，潜伏期可仅1-2周或长达2-12个月以上。潜伏期的长短也反映了机体寿命的一个可估计的阶段。通过几咱动物实验性致癌模型：如小鼠或兔耳皮肤涂煤焦油，随后再施加创伤或涂巴豆油诱发皮肤癌；或让大鼠先用2-乙酰氨基芴，再用苯巴比妥诱发肝癌，以及在这些实验性研究的基础上，再加上对人类癌症的流行病不研究，提出了癌症多阶段发病的概念，把致癌过程分为三个阶段：启动期（initiation）,促进期(promotion)和进展（progression）期。这个概念适用于大多数人和实验性致癌情况。表1-1列举了在人类中多阶段至癌的例子。

　表1-1 在人类中多阶段致癌的例子 启动期 促进期 癌前病变 进展期 癌症类型

吸烟 吸烟 上皮异型增生，原位癌 吸烟 膀胱、食管、肺癌等

吸烟 吸烟 异型增生，原位癌 石棉 支气管源性肺癌

吸烟 乙醇（酒精） 白斑，原位癌 吸烟 口腔癌

自发性* 砷剂？ 上皮异型增生，角化过度 砷剂 肺、皮肤、肝、膀胱癌

自发性* 摄入热量及脂肪 异型增生 自发性* 乳腺癌

紫外线B 雌激素？ 痣 紫外线B 黑素瘤，表皮样癌

自发性* 雌激素/雄酮 局灶结节性增生，肝腺瘤 自发性* 肝细胞癌

　　＃ 此表引自Pitot,H.C.:Multistage carcinogenesis.所列内容仅为代表性，并非详尽无遗，某一因子在某一期的作用并不排斥它在另一期中作用

　　* “自发性”在此指由某种周围环境中的处源性因子，或内源性因子引起

　　由环境因素和遗传因素引起的大多数人类肿瘤中，肿瘤发生的多阶段特性都很明显。但在有些实验性肿瘤中，特别由大剂量化学致癌剂、电离辐射或生物因子诱发的肿瘤中，促进期可以被完全绕过，甚至启动期和进展期可以融为一期。连续各期之间的过渡可以被不同的因子所加强或抑制。各期均涉及细胞和基因水平上不同的机制，并显示不同的生物学特征。

　　一、启动

　　癌症的启动是指致癌剂在细胞的基因组中引起某些不可逆的变化（突变）。已确定的致癌剂包括致癌的化学物质、电离辐射、特殊病毒以及内源性代谢反应产生的氧自由基等，它们可以造成DNA、细胞膜或蛋白质的损伤，引起基因突变或改变基因表达，或基因以外的变化（epigenetic changes），如异常的DNA甲基化，导致细胞过度增殖和去分化，从而引起致癌过程。不同致癌剂可作用于DNA分子的不同部位，并引起DNA结构的不同变化，或形成DNA的加合物（adducts）。在DNA复制过程中，这些加合物可引起编码的错误或非指导性复制，从而引起突变。此外，有些致癌剂可通过破坏核苷酸、引起嘧啶残基的交联、嘌呤自发地脱落及胞嘧啶自发地脱氨基变成尿嘧啶，或通过苷酸划配等引起DNA损伤。DNA的损伤通常可通过不同的DNA修复机制修复，该修复包括：碱基切除、核苷酸切除、直接逆转、重组修复及错配修复等。

　　这些因子在细胞内可引起许多基因的突变，包括前癌基因和肿瘤抑制基因。它们可通过简单的转换、颠换、或小的缺失，也可由基因列的改变、插入基因序列组内，基因的扩增，或两个正常基因融合产生一嵌合的基因等机制而发生。在关键的基因中诱发突变，是导致瘤发生的启动事件。甚至极低剂量的致癌剂也可引起启动，而这种低剂量是人们往往会接触到的。因此，在人和动物体内常自发地或诱发地产生启动细胞，使启动成为一种常见的事件。

　　启动细胞并非已转化的细胞，它们并没有生长的自主性或独特的表型特征。然而，它们又不同于正常细胞，常伴有干细胞的特征，当受促进因子刺激时会引起肿瘤发生。故启动细胞的鉴定，常藉确定促进期或进展期病变的特征，或藉启动细胞后裔的克隆性来推论。例如前述两种经仔细研究过的多阶段致癌模型：在小鼠皮肤癌模型中，化学致癌剂启动的靶细胞是表皮干细胞，一各称为“暗细胞”特殊形态的基底角化细胞，可能代表这种靶细胞。而最早可以被识别的病变，如表皮乳头状瘤是单克隆性的。在大鼠肝癌模型中，表达胚胎型谷胱甘肽S-转移酶的肝细胞是一种启动细胞，其局灶性生长也是单克隆性的，表明这些细胞已启动。迄今在所有启动期无共同的突变形式，也无鉴定单个启动细胞的客观指标，这些均有待进一步研究。

　　二、促进

　　启动性致突变作用在细胞内的表达大多需要随捕捞接触促进剂。促进剂是通过刺激细胞增生而不是诱发突变而对肿瘤发生起作用，它本身无或仅有极微弱的致癌作用，但反复使用能增加细胞分裂，使启动细胞产生肿瘤发生早期所需的增生细胞群，并可形成良性肿瘤。它们的作用相对短暂，且在细胞和组织水平上是可逆的。

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